Abstract

Adult Still's disease (SSD) is a rare polygenic autoinflammatory disease of unknown etiology. One of the serious problems for specialists dealing with SSD is the lack of an optimal method for assessing its activity. The acute phase reactants used do not reflect the true activity of the disease, especially if the patient is already receiving anti-inflammatory therapy. Diagnostic criteria used for other rheumatic diseases (DAS 28 for rheumatoid arthritis, ASAS for seronegative spondyloarthritis) cannot be applied to SSD. The article examines the role of inflammatory biomarkers, the systemic POUCHOT index, in determining disease activity.

Cover Letter

Giriş
Müasir təsəvvürlərə əsasən, insanın immun-iltihabi xəstəlikləri (İİX) immunitetin patoloji aktivləşmə mexanizmlərinin üstünlük təşkil etməsinə görə şərti olaraq iki əsas kateqoriyaya bölünür: autoimmün və autoinflamatuar xəstəliklər. Əsasən autoinflamasiya ilə əlaqəli inkişaf edən xəstəliklər spektrində mühüm yerə BSX malikdir. Bu xəstəlik ilk dəfə 1897-ci ildə G.F. Still tərəfindən uşaqlarda, 1971-ci ildə isə E. Bywaters tərəfindən böyüklərdə təsvir edilmişdir. Hal-hazırda uşaq Still xəstəliyi və ya sistemli juvenil idiopatik artrit (JİA) və BSX mənşəyi məlum olmayan sistemli autoinflamatuar xəstəliklər kimi qəbul edilir. Onların əsasını genetik və ətraf mühit faktorlarının mürəkkəb qarşılıqlı təsirindən qaynaqlanan oxşar immun mexanizmlər təşkil edir.

BSX orfan xəstəliklər qrupuna aiddir. Onun yayılması hər 100.000 nəfərə 0,16-dan 0,62-ə qədər dəyişir. BSX həm qadınlarda, həm də orta yaşlı kişilərdə eyni tezliklə inkişaf edir. Epidemioloji məlumatlar pərakəndədir və müxtəlif populyasiyalarda BSX-in yayılmasını və xəstələnmə səviyyəsini müqayisə etməyə imkan vermir. Bütün məlumatlar məhdud sayda müşahidə tədqiqatlarından, pasiyent kohortlarının təsvirindən və klinik hadisələr seriyalarından əldə olunmuşdur. Bu isə uzunmüddətli gedişatın xüsusiyyətləri, qeyri-tipik klinik təzahürlər və digər aspektlər barədə dəqqiq məlumatların olmaması ilə nəticələnmişdir. BSX-in diaqnostikası onun klinik-laborator və ya histoloji cəhətdən patoqnomik əlamətlərinin olmaması səbəbilə çətindir. BSX üçün yüksək spesifikliyə malik diaqnostik markerlərin və patoqnomik klinik simptomların olmaması səbəbilə bu xəstəlik üçün 7-dən çox təsnifat meyarları hazırlanmışdır, lakin onların heç biri 100%-lik həssaslıq və spesifikliyə malik deyil. Ən geniş istifadə olunan meyarlar Yamaguchi meyarlarıdır, hansılar ki, 96% həssaslıq və 92% spesifikliyə malikdir. Buna baxmayaraq, praktiki olaraq BSX diaqnozu istisna metoduna əsaslanır. Bu, infeksion, revmatik və onkoloji xəstəlikləri əhatə edən geniş diaqnostik axtarış tələb edir. Xəstəliyin aktivliyinin qiymətləndirilməsi hələ də həllini tapmamış bir problemdir, halbuki bu, müalicə strategiyalarının optimallaşdırılması və “müalicə-hədəfə” (treat-to-target) yanaşmasının tətbiqi üçün vacibdir.

BSX üçün aktivlik indeksi hazırlamaqda çətinlik aşağıdakı əsas səbəblərlə izah olunur:
1. BSX-in heterogenliyi
2. Oynaqlardan kənar formaların mövcudluğu – bu zaman oynaq göstəricilərinin qiymətləndirilməsi sistemli zədələnməni əks etdirmir
3. Aktivliyin qiymətləndirilməsi üçün validləşdirilmiş markerlərin olmaması
4. Ənənəvi biomarkerlərin kifayət qədər informativ olmaması

BSX zamanı qiymətləndirilən laborator göstəricilər – leykositlərin sayı, CRP və ferritin səviyyəsi – asan və geniş istifadə olunsa da, spesifiklik və həssaslığın aşağı olması səbəbilə xəstəliyin həqiqi aktivliyini əks etdirmir. Bu problem bir çox autoinflamatuar xəstəliklərə xasdır. BSX patogenezində əsas rol oynayan sitokinlər arasında universal aktivlik göstəricisi kimi İL-18 araşdırılır. BSX ilə yayılmış infeksion proses arasında differensial diaqnostika zamanı qiymətli göstərici prokalsitonin (PCT). PCT normal dəyərləri geniş dəyişkənlik göstərir. Aseptik iltihabi proses zamanı onun səviyyəsi 0,01–0,25 ng/ml arasında arta bilər ki, bu da məlumatların şərhində nəzərə alınmalıdır.

BSX aktivliyinin qiymətləndirilməsi üçün laborator göstəricilərlə yanaşı, klinik iltihab əlamətləri də əhəmiyyətlidir. Oynaq sindromunun qiymətləndirilməsi üçün ən geniş yayılmış indeks DAS-28-dir (Disease Activity Score 28). Lakin BSX zamanı bu indeks ekstrartikulyar əlamətləri adekvat əks etdirmir.  DAS-28 əvvəlcə BSX-in patogenetik baxımdan revmatoid artrit (RA) yaxınlığı səbəbilə istifadə olunmuş, onu seronegativ forması kimi qəbul etmişlər.  Bu səbəbdən diqqət yalnız oynaq sindromuna yönəlmiş, oynaqdankənar əlamətlər nəzərə alınmamışdır. Oynaqlar zədələnmədikdə DAS-28 indeksindən istifadə mümkün deyil. Bundan başqa, sistemli Pouchot indeks ilə oynaq dəyişikliklərinin ifadəliliyi arasında müsbət korrelyasiya aşkar edilməmişdir. Amerika Revmotoloqlar Kollecinin (ACR) cavab meyarları isə hətta RA belə gündəlik praktikada istifadə olunmur.

BSX olan pasiyentlərdə İL-1β inhibitoru (kanakinumab) ilə aparılan bir sıra klinik tədqiqatlarda, o cümlədən CONSIDER tədqiqatında, bu müalicənin effektivliyi və təhlükəsizliyi qeyri-müəyyən nəticələr göstərmişdir. Aktiv müalicə qrupunda ACR meyarları üzrə 70%-lik yaxşılaşma yalnız 28% hallarda əldə olunmuş, əsas son nöqtəyə çatmamış və tədqiqat vaxtından əvvəl dayandırılmışdır. CONSIDER tədqiqatının müəllifləri BSX aktivliyinin qiymətləndirilməsi üçün modifikasiya olunmuş sistemli POUCHOT göstəricisi istifadəsini tövsiyə edirlər. Son illərdə bu sadə indeksə yenidən diqqət artırılmışdır. İlk dəfə 1991-ci ildə J. Pouchot və həmkarları tərəfindən təklif edilən bu indeks 2016-cı ildə validasiya olunmuş və klinik əhəmiyyəti qiymətləndirilmişdir. Bu tədqiqatda göstərilmişdir ki, sistemli POUCHOT göstəricisi 7-dən yüksəkdi, BSX ilə əlaqəli ağırlaşmaların mövcudluğu (MAS, böyrək çatışmazlığı, miokardit və s.), həmçinin yanaşı gedən ürək-damar xəstəlikləri, qalxanabənzər vəzi və qaraciyər zədələnməsi, 2-ci tip şəkərli diabet, osteoporoz diaqnoz zamanı mənfi proqnozla əlaqələndirilir. Bununla belə, sistemli POUCHOT göstəricisi ilə sitokinlər, kalprotektin, ferritin kimi iltihab biomarkerləri arasında əlaqəni araşdıran tədqiqatlar bu günə qədər aparılmayıb.

Etiologiya və Patogenez
BSX poligen xəstəliklər kateqoriyasına aiddir və ailəvi meylliliklə əlaqəli deyil. Müxtəlif etnik qruplarda BSX riski ilə bir sıra genetik markerlərin, o cümlədən əsas histouyğunluq kompleksi (MHC) molekullarının – HLA-Bw35, B17, B18, B35, DR2, DR4, DQ1, DRw6, DRB1, DQB1 – və həmçinin IL-18, serum amiloid A1 zülalı, makrofag inhibitor faktoru (MIF) genlərinin daşıyıcılığı arasında əlaqə təsvir edilmişdir, lakin bu əlaqələrin əhəmiyyəti hələ də əlavə tədqiqat tələb edir. Nisbətən yeni genetik markerlər arasında LIR (leukocyte immunoglobulin-like receptor) ailəsi – HLA I sinfinə aid olan leykosit immunoqlobulinə bənzər inhibitor və aktivator reseptorlar – maraq doğurur. Fəal LILRA3 geninin delesiyası (SNP rs103294) və onun həll olunan formasının qan dövranında konsentrasiyasının artması BSX-nin klinik və laborator aktivliyi ilə assosiasiya olunur.

BSX-də (digər autoiltihabi xəstəliklər kimi) patogenez mexanizmləri əsasən təbii immunitet reaksiyaları ilə bağlıdır; bu sistemin əsas komponentləri mieloid mənşəli hüceyrələrdir (monositlər/makrofaglar, neytrofillər, dendritik hüceyrələr, NK və s.). Bu hüceyrələr PPRs (pattern recognition receptors – nümunə tanıyan reseptorlar), o cümlədən TLRs (Toll-like receptors), NLRs (Nod-like receptors), CLEC5A/DAP12 (C-type lectin domain family 5 member A/DNAX activation protein 12) və digər reseptorları ifadə edərək, PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) və DAMPs (damage-associated molecular pattern) kimi müəyyən edilən “təhlükə siqnallarına” cavab olaraq aktivləşirlər.

BSX-nin başlanmasında TLRs-dən asılı NLRP3 (NOD-, LRR- və pirin domenli zülal 3) inflamasom siqnalizasiyası mühüm rol oynayır. Bu proses kaspaza-1-in aktivləşməsindən ibarətdir ki, bu da pro-IL-1β və pro-IL-18-in bioaktiv, yetkin molekullara parçalanmasında iştirak edir. IL-1 və IL-18 müxtəlif, qismən üst-üstə düşən proiltihabi təsirlərə malikdir: öz sintezini avtoamplifikasiya mexanizmləri və digər “iltihab” sitokinləri – TNF-α, IL-6, IL-8, IL-17, kemokinlər, azmolekullu iltihab vasitəçiləri (azot oksidi və prostaglandinlər), leykositlər və endotel hüceyrələrdə adgeziya molekullarının ekspressiyası vasitəsilə təşviq edir; qranulopoezi stimullaşdırır; toxumalarda destruktiv və katabolik effektlərə səbəb olur; hərarətə səbəb olur; “ümumi” konstitusional simptomların, “iltihablı” və “neyropatik” ağrıların, iştahasızlıq, depressiya, yorğunluq, yuxu pozğunluğu və digər hallarının inkişafında iştirak edir. Makrofagların aktivləşməsi, həmçinin, dəmirin hüceyrədaxili deposu rolunu oynayan və iltihabi reaksiyaları gücləndirən ferritinin həddindən artıq yaranmasına gətirib çıxarır ki, bu da “hiperferritinemiya sindromu” adlanan vəziyyətə səbəb olur. BSX-nin ən ağır fəsadlarından biri olan MAS ilə yanaşı, “hiperferritinemiya” sindromu ilə keçən xəstəliklərə katastrofik AFS, septik şok və COVID-19 ilə assosiasiyalı hiperinflamator sindrom daxildir. Neytrofillərin aktivləşməsi CD64 hiperekspressiyası və IL-8 xemokininin hiperistehsalı ilə özünü göstərir. Xüsusilə NETs (neytrofil ekstrasellülar tələlər) yaranması əhəmiyyət kəsb edir. NETs məhsulları NLRP3 inflamasomunu, CD68+CD86+ makrofagları aktivləşdirir və IL-1β, IL-6 və TNF-α sintezini stimullaşdırır. Bununla yanaşı, adaptiv immun cavabın Th1 və Th17 tip aktivasiyası da baş verir. Periferik qanda Th1 hüceyrələrinin səviyyəsi ilə IL-18 konsentrasiyası, həll olunan IL-1RII reseptorları (CD25) səviyyəsinin artması və Th17 hüceyrələrinin sayı arasında əlaqə müşahidə olunur. CD4+ və CD8+ effektor yaddaş T-hüceyrələrinin, CD8+ naiv T-hüceyrələrinin sayı ilə BSX-nin sistemik təzahürlərinin ağırlığı arasında da assosiasiya var.

BSX-nin immunopatogenezində müəyyən rol NK hüceyrələrinin sitotoksik aktivliyinin çatışmazlığına aiddir; bu, IFN-γ-nın hiperistehsalı, IL-12 və IL-15 reseptorlarının hiperekspressiyası ilə müşayiət olunur və nəticədə makrofagların və limfositlərin aktivliyinə nəzarətin pozulmasına gətirib çıxarır. İl-18/IFN-γ oxunun aktivləşməsinin bəzi makrofag aktivasiya sindromu (MAS)/hemofagositar limfohistiostitoz (HLH) alt tiplərinin patogenezində iştirak edə biləcəyi güman olunur. İltihabın aradan qaldırılması mexanizmlərinin pozulması da müzakirə olunur, lakin bu mexanizmlərin BSX-də (digər autoiltihabi xəstəliklərdə olduğu kimi) rolu hələ də kifayət qədər öyrənilməmişdir. NK-hüceyrə defektləri ilə yanaşı, BSX zamanı T-regulyator hüceyrələrin (CD4+CD25high) və transformasiyaedici böyümə faktoru (TGF)-β-nın sayında azalma müşahidə olunur; bu faktorlar iltihabın intensivliyinə nəzarət edir. Bununla belə, BSX-li xəstələrin serumlarında antiinflamator sitokinlər (IL-10, IL-37) konsentrasiyasının artması müşahidə olunur. IL-10 NLRP3 inflamasomunun aktivləşməsini və iltihab zonasına neytrofillərin miqrasiyasını inhibə etmək qabiliyyətinə malikdir; hər iki sitokin IL-1β, IL-6 və TNF-α sintezini boğur.

BSX üçün “triger” faktorlar kimi olduqca geniş spektrdə virus və bakterial infeksion agentlərin, ehtimal ki, SARS-CoV-2 (ağır kəskin respirator sindromla əlaqəli koronavirus 2) daxil olmaqla, iştirakı müzakirə olunur . Belə ki, BSX-li xəstələrdə sitomeqalovirus (CMV) infeksiyası markerlərinin aşkarlanması olduqca xarakterikdir: CMV-a qarşı anticisim titrlərinin artması, CMV DNT-yükünün olması və IFI6 (interferon inducible gene 6), AIM2 (Absent In Melanoma 2) kimi nuklein turşusu “sensor”larının ekspressiyası – bunlar iltihabın inkişafında iştirak edir. Diqqətəlayiqdir ki, CMV-yə qarşı IgM anticisimlərinin titrinin və CMV DNT replikasiyasının artması BSX-nin klassik klinik əlamətləri (qızdırma, boğaz ağrısı, artralgiyalar və səpgilər) ilə assosiasiya olunur. Digər tədqiqatlarda isə göstərilmişdir ki, parvovirus B19-un qeyri-struktur zülalı NLRP3 inflamasomasını aktivləşdirərək IL-1β və IL-18-in ekspressiyasını induksiya edir.

Klinik və laborator xarakteristika
BSX-nin əsas klinik əlamətlərinə febril qızdırma, dəri səpgiləri, oynaqların zədələnməsi (artrit və artralgiya), limfadenopatiya, həmçinin farengit, mialgiya, splenomeqaliya, hepatit, qarın ağrısı və s. aiddir (cədvəl 1).

Qızdırma >39°C-ə qədər temperaturun yüksəlməsi ilə xarakterizə olunur, adətən hər gün baş verir, zirvələr isə gecə saatlarında və ya səhər tezdən qeydə alınır, tez-tez “məlum olmayan mənşəli qızdırma”nın differensial diaqnozu çərçivəsində geniş müayinəyə ehtiyac yaradır. 

Dəri səpgiləri – adətən bədənin gövdə və ətraflarında yerləşən, tez-tez temperatura uyğun olaraq yoxa çıxan, solğun çəhrayı makulopapulyar səpgilərdir. Tipik laborator dəyişikliklər leykositoz və neytrofiliya, EÇS və CRP, qaraciyər fermentlərinin artması, hiperferritinemiya ilə təzahür edir.

BSX-nin klinik gedişi şərti olaraq üç əsas formaya bölünür: monosiklik (19–44%), polisiklik (10–41%) və xroniki (35–67%). Gediş variantlarının, ağırlaşmaların və nəticələrin təhlili sitokin sintezinin xarakterik profili ilə assosiasiyanı aşkara çıxarmışdır. İki alt tip ayırd edilir – sistemik və oynaq forması. Sistemik alt tipə qızdırma, dəri səpgiləri, IL-1β, IL-18, IL-4, IFN-α/-β, IFN-γ hiperistehsalı, hiperferritinemiya və ağır proqnoz (MAS, poliorqan çatışmazlığı və s.) xasdır. Oynaq alt tipinə isə destruktiv artritin inkişafı (RA xatırladan), IL-17, IL-23, IL-6, TNF-α hiperistehsalı, IFN-γ və ferritinin aşağı səviyyələri xasdır. Belə bölgü şərti xarakter daşıyır, çünki sistemik forma üçün xarakterik olan MAS inkişafı IL-6-nın hiperistehsalı ilə də bağlıdır. Digər tədqiqatlar BSX-in belə iki alt tipini ayırır: “RA olmayan” (sistemik iltihabla) və “RA-bənzər” (iki tərəfli simmetrik eroziyaya uğrayan artritlə) formalar, burada əsasən radiokarpal və karpal oynaqlar zədələnir, metakarpofalangeal və proksimal intrafalangeal oynaqlar isə sağlam qalır.

BSX-li xəstələrdə ağır, potensial olaraq həyati təhlükə yaradan ağırlaşmalar müşahidə olunur, bu da xəstəliyin erkən diaqnostikasını zəruri edir (cədvəl 2).

Diaqnoz və aktivlik meyarları
BSX-nin aktivliyinin qiymətləndirilməsi üçün J. Pouchot və həmkarları 12 əlamətdən ibarət sistemli (ballı) aktivlik göstəricisi hazırlamışlar: qızdırma, səpgi, plevrit, pnevmoniya, perikardit, hepatomeqaliya və ya qaraciyər fermentlərinin artması, splenomeqaliya, limfadenopatiya, boğaz ağrısı, mialgiya, qarın ağrısı, leykoz sayı >150000/mm³. Bu göstəricinin ≥7 bal olması, BSX ilə əlaqəli ağırlaşmaların (MAS, böyrək çatışmazlığı, miokardit) və yanaşı xəstəliklərin (ürək-damar patologiyası, qalxanabənzər vəz və qaraciyər zədələnməsi, 2-ci tip şəkərli diabet, osteoporoz) mövcudluğu ilə mənfi proqnoz arasında əlaqə var . M. Rau və həmkarları göstəricini dəyişdirərək, serum ferritin səviyyəsinin >3000 mkq/L olmasını da əlavə etmişlər. Dəyişdirilmiş sistemli aktivlik göstəricisinin ≥4 bal olması BSX-nin aktiv formasını və sepsislə fərqləndirilməsini 92% həssaslıq və 93% spesifikliklə göstərir.

Müalicə
Birinci sıra dərmanlara QSİƏP, GC və MTX daxildir. Bu dərmanlar, xüsusilə monosiklik formada BSX zamanı daha effektivdir və bəzən remissiyaya səbəb ola bilər. GC hələ də BSX-nin əsas farmakoterapiyası olaraq qalır, lakin xəstələrin təxminən üçdə birində GC və əsas iltihabəleyhinə preparatların qeyri-kafi təsiri müşahidə olunur və bu, xəstəliyin refrakter formasının olduğunu göstərir.
Bu səbəbdən bDMARD istifadə olunmağa başlanmışdır. Bu preparatlar arasında xüsusilə IL-1 inhibitorlarına diqqət artırılmışdır. (cədvəl 4)

Perspektivlər və nəticələr
BSX-nin ilk dəfə təsvirindən 50 il sonra bu xəstəlik yetkinlərdə sistemli autoiltihab xəstəliyinin modeli kimi qəbul edilir və onun patogenezinin mexanizmləri, diaqnostikası və farmakoterapiya yanaşmaları sahəsində əhəmiyyətli irəliləyiş əldə olunmuşdur. Lakin həm BSX-nin, həm də ümumilikdə autoiltihab və autoimmun mexanizmlərin öyrənilməsi yalnız başlanğıc mərhələsindədir.
BSX-nin geniş fenotipik variantları diqqət cəlb edir. Sistemli və oynaq alt tipindən əlavə, BSX IL-1 asılı seronegativ RA , palindrom revmatizmin, ankilozlaşan spondilit və psoriatik artriti ilə “kəsişən” variantlarının bir hissəsi kimi də dəyərləndirilə bilər.

BSX ilə digər immuniltihabi xəstəliklər, o cümlədən Kron xəstəliyi, sarkoidoz , VEXAS sindromu (vakuollar, E1 fermenti, X-xromosomla bağlı, autoiltihablı, somatik) və Şnitsler sindromu, həmçinin anakinra ilə müalicəyə cavab verən neytrofil ürtikar dermatozu arasında assosiasiya müşahidə olunur.
Qeyd olunmalıdır ki, BSX-də dəri zədələnməsinin müxtəlif atipik formaları təsvir olunmuşdur və bunlar pis proqnozla əlaqəlidir .

Ümid edilir ki, BSX-nin autoiltihablı xəstəlik modeli kimi dərinləşdirilmiş öyrənilməsi, yeni laborator biomarkerlərin axtarışı və müxtəlif dərman preparatlarının müqaisəli effektivliyinə dair genişmiqyaslı klinik tədqiqatlarla birgə yanaşma, autoiltihab xəstəlik, COVID-19 və digər virus-mənşəli autoiltihab mexanizmlərinin açılmasına imkan verəcək və bu da həmin xəstəliklər üçün fərdi müalicə üsullarının yaradılmasına əsas olacaqdır.

Figures

Keywords

• SSD
• autoinflammatory disease
• interleukin
• systematic POUCHOT indicator

References

Article Info:

Publication history

Published: 30.Jul.2025

DOI: https://doi.org/10.28942/ajanc.v1i1y2025.18

Copyright

© 2024-2025. Azerbaijan Nephrologists Society. Published by "Uptodate In Medicine" health sciences publishing. All rights reserved.

Related Articles

The Modern Military Medical Examination System and the Hidden Progress of Internal Diseases: An Ethical and Practical Approach

Viewed: 177